原标题：文献编译｜植入式超声设备开放血脑屏障联合卡铂治疗复发胶质母细胞瘤的I/II期临床试验 - 协和神经肿瘤周刊
神外前沿-协和神经肿瘤周刊讯，一项使用由九个超声发射器构成的植入式设备进行重复性血脑屏障开放，联合卡铂治疗复发胶质母细胞瘤的 I/II 期临床试验，于2024 年 2 月在Nat Commun（IF：16.6）上发表了结果。
胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性和致命性的原发脑肿瘤类型，目前标准治疗是最大安全范围内的手术切除，术后放疗联合替莫唑胺同步化疗，随后辅以替莫唑胺维持化疗。即使在标准治疗后，GBM总体中位生存期仅为15-20个月，而肿瘤电场治疗作为自替莫唑胺后唯一显示生存获益的疗法，也仅能延长生存期至 20.9 个月。复发胶质母细胞瘤（rGBM）的治疗选择更加有限，而众多药物疗法失败的主要原因之一就是血脑屏障（BBB）限制药物进入大脑。
卡铂，一种在多种癌症中都已被证实抗癌效果的铂类烷化剂，由于很难穿过BBB，导致其在高级别胶质瘤患者的临床试验中效果欠佳。因此，通过低强度脉冲超声（LIPU）结合微泡（LIPU/MB）的方式暂时破坏 BBB 以提高药物进入大脑的递送效率颇具前景。LIPU/MB 方法不仅可作为多种药物的递送平台，也可以在整个疗程中反复操作实现多次血脑屏障开放，并且在胶质瘤临床前模型中利用该方法反复开放 BBB 被证实有良好的安全性且改善存活率1-2。此前，一项首次研究中，该团队利用 1MHz单发射器植入式超声设备（SonoCloud-1, Carthera, Lyon, France）联合卡铂治疗 19 名 rGBM，治疗相关不良事件可控，并且LIPU/MB治疗后可提高卡铂在脑内的浓度从而改善预后3-5。
因此，该单臂、前瞻性、开放标签、多中心、剂量递增的 I/II 期临床试验中开发了一种由九个超声发射器的植入式设备（SonoCloud-9, Carthera），以扩大治疗覆盖范围，探究 SonoCloud-9 联合卡铂治疗rGBM患者的安全性及开放血脑屏障的有效性。研究结果表明，利用SonoCloud-9进行可重复性 BBB开放联合卡铂的方案治疗复发胶质母细胞瘤是安全的，未观察到剂量限制毒性，与治疗相关的 3级不良事件包括晕厥前兆、疲劳、伤口感染和连接设备时出现重度疼痛。90%的超声发射器都成功实现 BBB 开放。
为确定最优的治疗顺序，该研究设计了 2 组， SonoCloud-9 声疗后卡铂化疗（C队列）和SonoCloud-9 声疗前卡铂化疗（D队列）。接受超声前卡铂治疗的复发胶质母细胞瘤患者（D队列）中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）都较超声后卡铂治疗的患者稍有延长（D 队列：mPFS 3.1 个月，mOS 14.0 个月；C队列：mPFS 2.5 个月，mOS 11.8 个月）。此外，D组患者肿瘤生长速率显著低于 C组，并且 D组患者在超声发射器覆盖范围内出现肿瘤进展的可能性更小，说明先卡铂输注随后行 SonoCloud-9 开放血脑屏障的方案可能对控制肿瘤生长更有效。
此 I/II 期临床研究的结果支持利用九发射器植入式超声设备进行可重复性血脑屏障开放联合卡铂治疗复发胶质母细胞瘤的可耐受性和安全性，并且SonoCloud-9 作为一种新颖的物理治疗方式，解除了血脑屏障对抗肿瘤药物的限制，提高药物递送效率，为胶质母细胞瘤的治疗提供了新的可能性。目前，一项更大规模的 III期临床试验正在招募患者，以进一步评估SonoCloud-9 的疗效（NCT05902169）。
此前，该研究团队在首次研究中证明应用1MHz的单发射器植入式超声设备联合卡铂化疗，可安全地反复开放 BBB，提高进入大脑中的卡铂浓度，并且延长了BBB 开放成功的患者的生存期。为了扩大 BBB 开放的靶区范围，该团队研发了一款含九个发射器的植入式超声设备（SonoCloud-9）。因此，本研究旨在评估SonoCloud-9 超声系统开放血脑屏障联合卡铂化疗在治疗复发胶质母细胞瘤时的安全性和开放 BBB 的有效性。
此 I/II 期单臂临床试验（NCT03744026）入组条件包括：经过一线标准治疗后出现组织学证实的复发胶质母细胞瘤、KPS 评分≥70 分、适合肿瘤切除手术、T1 加权增强 MRI 上肿瘤直径不超过 70 毫米、参与研究前至少 7 天内接受泼尼松剂量 40 毫克。共招募38 位患者，分成 3个剂量递增的队列和 2 个拓展队列。3+3剂量递增队列（A、B、C 三个队列）：恒定声压（1.03MPa）下，逐渐增加束数量（3 束、6 束、9 束），评估剂量限制性毒性（DLT），若无 DLT则 9 束为最大耐受剂量（MTD），此时剂量递增 队列中接受 9 束刺激的患者进入2 个拓展队列：C队列为声疗后行卡铂输注（n=15），D队列为声疗前行卡铂输注（n=12）。研究设计：在肿瘤切除术结束时将一个包含九个超声发射器的植入物放置在替换颅骨瓣的位置。术后，每隔四周在卡铂输注前或后进行声疗以破坏血脑屏障。在每个治疗周期前接受常规血液检测、声疗前 2 天内采集增强 MRI。第一阶段的主要终点是评估增加超声发射器数量的安全性；第二阶段的主要终点是利用磁共振成像（MRI）评估BBB开放的有效性，次要终点包括安全性及临床疗效评估。
安全性：所有患者对 SonoCloud-9 植入手术及重复血脑屏障开放有良好的耐受性，试验期间未观察到DLTs。较高级别的与设备相关不良事件包括：晕厥前兆（n=3）、疲劳（n=1）、伤口感染（n=2）和连接设备时出现短暂的重度疼痛（n=7）。
有效性：通过分析接受 9 束的C队列和 D 队列的声疗前、后增强 MRI来评估 BBB 开放程度，根据既往研究描述的分级标准，90%的超声发射器成功引发 2-3 级的 BBB开放4。九个发射器均激活的患者mOS为12.0个月（95%置信区间为8.4至14.0个月，表 1）。对比不同治疗顺序（队列 C和D），两组间的mPFS相似，D队列为3.1个月（95%置信区间：2.1至5.0个月），C队列为2.5个月（95%置信区间：2.1至2.8个月），p值为0.55，差异不显著（表 1）。D组mOS为14.0个月（95%置信区间：6.7至17.3个月），而C组mOS为11.8个月（95%置信区间：8.0至13.2个月）。
进一步评估声疗后肿瘤体积发现，声疗前卡铂治疗（D组患者）控制肿瘤生长更好且 D组的肿瘤生长速度显著低于 C组（D组中位生长速度：0.54ml/月，C组中位生长速度：2.31ml/月，p=0.04，图 1A、1B）。对比分析研究结束时的的增强T1 加权MRI，相较于 C组，D组患者在超声发射器覆盖区域内出现有对比增强的肿瘤可能性更低，例如以发射器轴线毫米半径的范围内，D队列出现肿瘤进展（T1加权像上的高信号病变体积）显著少于 C队列（图 1C、1D）。
本研究研发了一种九发射器植入式超声设备（SonoCloud-9）用于可重复性开放血脑屏障，联合卡铂来治疗复发胶质母细胞瘤。研究结果验证了联合治疗方案的安全性和耐受性，并且初步证实了SonoCloud-9 开放 BBB 的有效性。相较于声疗后输注卡铂，声疗前卡铂输注治疗的肿瘤生长速度更慢、局部肿瘤进展的可能性更低、中位总生存期可达 14.0 个月。总体来说，SonoCloud-9 联合卡铂疗法已显示出安全性，值得在更大规模的 III期临床研究中验证其有效性。
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