细菌世界里的故事：群体感应期间会发生什么，群体感应如何影响宿主，群体感应在生物膜的形成中发挥什么作用，与哪些疾病相关，该如何利用群体感应控制疾病从而利于健康

　　当这些化学物质的水平达到临界水平时，会向细胞内部传递一个信号，该信号会提醒每个细菌细胞及其他在附近的细菌同胞，告诉它们已达到“法定人数”。

　　生物发光、毒性因子产生、次级代谢产物产生、DNA摄取能力、生物膜形成等，这些都离不开群体感应。

　　但是如果它们“略施计谋”，等待并计算自己的数量，等到大量细菌一起分泌毒素，攻击，那么就可能会压倒人的免疫系统。

　　干扰群体感应有可能阻止有害细菌的致病。当然，促进群体感应，特别是有益细菌，也可以使我们更健康，并可能产生有价值的药品和工业产品。

　　本文我们详细了解一下细菌世界里的各种故事，群体感应期间会发生什么，群体感应如何影响宿主，群体感应在生物膜的形成中发挥什么作用，与哪些疾病相关，该如何利用群体感应控制疾病从而利于健康。

　　群体感应（简称QS）是细菌细胞与细胞之间的交流过程，涉及到细胞外信号分子自诱导剂(AIs)的产生、检测和响应。AIs使细菌能够感知和响应时间和连续环境，并通过改变基因表达来协调菌落的行为。

　　AHL是由合成酶复合物产生的，AHL可以通过膜自由扩散。AHL被其细胞内受体识别，复合物与靶基因调控元件结合。

　　许多革兰氏阴性细菌利用LuxI/LuxR型群体感应系统，产生一系列AHL信号，当与同源LuxR同源物结合时，这些信号可调节控制多种性状的基因的表达。LuxR同系物可与一系列AHL结合。

　　在革兰氏阳性细菌中，群体感应通常由称为自动诱导肽（AIPs）的小分泌肽控制。AIP由核糖体作为前体肽合成，然后加工并主动运出细菌细胞。

　　AIP传感涉及与细菌膜中的传感器激酶信号受体结合，然后使控制靶基因转录的细胞质反应调节器磷酸化。

　　AIP控制革兰氏阳性细菌的一系列细菌功能，包括枯草芽孢杆菌的产孢和能力，以及金葡萄球菌的毒力。

　　Al-2存在于一些革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌中。AI-2需要一种转运蛋白才能进出细胞。现在人们普遍认为，AI-2在革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌中都是一个重要的信号，但其信号活性仅限于具有特定AI-2受体的细菌。

　　研究人员从luxS/AI-2细菌性肠出血性大肠杆菌中纯化了一种假定的自诱导信号AI-3。进一步的研究证实，AI-3的合成独立于LuxS（AI-2合酶）。

　　AI-3是属于吡嗪酮家族的几种产物。苏氨酸脱氢酶（Tdh）介导的AI-3信号产生和氨基酰基tRNA合成酶相关的自发环化是两个基本反应。

　　在回肠（小肠）中，乳酸杆菌和变形杆菌是最丰富的细菌。大肠杆菌属于变形杆菌，通过AI-2、吲哚和AHL信号与其他细菌进行通信。

　　在盲肠隐窝中，可以发现厚壁菌，包括梭状芽孢杆菌、乳酸杆菌、肠球菌、变形杆菌和放线杆菌。该区域可能存在AIP、AHL、吲哚、AI-2和AI-3。

　　在近端结肠的远端，一条薄而致密的带（交错层）将细菌与上皮分离。近端结肠的交错层主要为毛螺菌科和瘤胃菌科。

　　从横结肠到直肠，粘液增加并分为两层。厚壁菌、拟杆菌、放线菌、变形菌和疣微菌门生活在松散的黏液层中。

　　根据已发表的研究，可以推断，盲肠和近端结肠的隐窝和横向皱襞中的聚集物的大小大于肠腔中的聚集物，在肠腔中，粪便不断被肠道运动挤压。生活在这里的厚壁菌可能会产生足够的群体感应信号，通过AI-2影响自己的群落以及邻近物种。

　　约83.33%的厚壁菌含有LuxS蛋白直系同源物，这是一种产生AI-2的必要合成酶，而拟杆菌中仅在16.83%发现。这种AI-2生产能力的显著差异可能加强厚壁菌的竞争优势，使其能够支配盲肠和近端结肠。

　　在拟杆菌中，B. thetaiotaomicron从膳食中植物多糖或无多糖的黏液聚糖中获取碳源。它们有很高的代谢能力，在粘液和管腔中同样复制自己。然而，由于缺乏LuxS直系同源物（KEGG碱基），它们发现很难与其他物种竞争，如梭状芽孢杆菌和乳酸杆菌等，它们利用AI-2形成生物膜或自我生长。

　　同样是大肠杆菌，它在外粘液中能够快速复制；而在肠腔中，由于有限的糖苷水解酶，大肠杆菌保持在固定相。

　　粘液是分离细菌和肠上皮的物理保护屏障，并不断更新。内粘液层周转迅速，最终转化为松散的外粘液层。外层通过肠道运动与结肠内容物一起排出。下一轮的食物伴随着潜在的粘液，使细菌重新定居。

　　AI-2分子调节生物膜的形成，并允许一些细菌（如双歧杆菌和乳酸杆菌）粘附和富集。在粘液周转期间，生活在粘液中的大肠杆菌细胞选择性增殖，而不是从管腔内容物中重新定居。

　　研究表明，相对管腔而言，定植于粘液中的大肠杆菌可以利用更多的铁，这可能是由于在粘液中暴露更多的AI-2信号所致。

　　群体感应信号可能有助于共栖肠道细菌相互协作，增强抵抗入侵者定殖的能力，并通过调节某些物种的相对丰度来保持动态平衡。当然这是一个需要进一步探索的研究领域。

　　在肠道这样一个网络化、复杂的生态系统中，宿主不断与数以万亿计菌群相互作用。细菌的交流必须从一个大的角度来看待。群体感应如何影响宿主？

　　群体感应分子可以通过与宿主细胞（如上皮细胞或免疫细胞）的直接接触（全箭头，左）影响宿主，如铜绿假单胞菌群体感应分子3-oxo-C12-HSL那样，它可以自由进入哺乳动物细胞。

　　当达到细菌群落内的阈值浓度时，群体感应自动诱导剂会同步群体行为，如肠出血性大肠杆菌中的毒力和附着消除策略，从而间接影响宿主（上图虚线箭头，中间）。

　　此外，群体感应分子可以通过对具有不同代谢特性的其他细菌种群的影响，间接改变宿主（右虚线箭头）

　　细菌代谢改变有益的代谢产物，如短链脂肪酸和胆汁酸。通过调节肠道微生物群组成，群体感应可以通过促进有害或有益细菌间接影响肠道生理学。

　　例如，AI-2通过促进厚壁菌生长来调节失调菌群。体外和体内的一些研究描述了肠道病原体如何通过群体感应向共生体发出信号，并触发毒素、毒力因子和生物膜的表达。

　　以上是群体感应影响宿主的途径。接下来我们来看，肠道细菌的群体感应给宿主带来的影响具体表现在哪些方面？

　　铜绿假单胞菌群体感应分子3-oxo-C12-HSL诱导多种细胞类型的凋亡，包括上皮细胞，促进肠道屏障的破坏。此外，3-oxo-C12-HSL破坏紧密连接，从而导致细胞旁通透性增加，并影响粘蛋白的产生。而3-oxo-C12:2-HSL和色氨酸代谢物吲哚保护紧密连接。

　　与OCTN2结合的枯草芽孢杆菌CSF也通过激活HSP27信号来减少细胞死亡，从而促进肠道屏障的完整性。

　　3-oxo-C12-HSL刺激中性粒细胞的化学吸引和吞噬并诱导细胞死亡，其对免疫细胞的促炎或抗炎作用更为复杂。

　　除了对肠道屏障的作用外，群体感应分子在肠道免疫室的不同因子也产生作用，该免疫室参与与上皮室的复杂串扰，以维持对肠腔内容物的适当免疫反应。

　　自体诱导剂AI-2和AI-3通过分别诱导免疫介质TNSF9和白细胞介素（IL-8）的表达，对巨噬细胞产生促炎作用，而3-oxo-C12:2-HSL可减少上皮细胞产生IL-8。

　　越来越多的证据表明，肠道微生物群失调在大肠癌的发展中起着重要作用。条件致病菌较多促进肠道炎症，这是大肠癌发病的驱动因素之一。

　　一些驱动病原体，如脆弱拟杆菌，可以促进强烈的Th17炎症反应。这种促炎微环境可能有利于条件致病菌（如梭杆菌属）的定植。因此，梭杆菌优势生物膜与人类结直肠癌相关。

　　总之，这些发现支持多微生物相互作用和细胞间通讯可能在大肠癌的发展中发挥重要作用。然而，在大肠癌期间，细菌如何与自身和宿主进行沟通仍不清楚。

　　首先，与人类大肠癌周围正常组织相比，肿瘤中的AI-2浓度增加。根据CRC TNM（肿瘤结节和转移）评分，这些水平也与疾病的进展相关。

　　在分子水平上，已证明AI-2通过TNFSF9信号通路诱导U987衍生巨噬细胞的体外M1极化。

　　这些发现表明，AI-2可能是与免疫肿瘤微环境相关的一个重要因素，并阐明了群体感应系统在大肠癌发展和进展中的作用。

　　有趣的是，哺乳动物上皮细胞能够产生模拟AI-2效应的AI-2类似分子，这说明了细菌-宿主串扰的复杂性。因此，更好地了解参与肿瘤发生的群体感应分子，可能是提高我们对大肠癌发生机制的认识的一个机会。

　　以上是群体感应对宿主的影响，那么对于群体感应的影响，宿主有没有什么回应？下面章节我们继续来看。

　　当受细菌衍生的可溶性分子影响时，肠上皮细胞可以分泌模拟AI-2的信号类似物，从而影响肠道细菌。当缺乏AI-2信号产生的LuxS突变株与从结肠组织分离的上皮细胞共培养时，发现通常由AI-2诱导的lsr基因转录增加。这归因于肠上皮细胞生产的AI-2模拟物。

　　此外，这些信号与上皮紧密连接损伤有关。上述结果表明，宿主衍生的AI-2模拟物可能与肠道细菌粘附和上皮屏障破坏有关。

　　儿茶酚胺等宿主激素可促进细菌生长。Epi/NE可由群体感应系统的QseC受体感知。最近的研究表明，其他肾上腺素能受体包括QseE和CpxA在内，它们与 QseC 在系统发育图谱上存在显着差异，它们也充当受体发挥作用。

　　1-辛酰基-rac-（OCL），一种在哺乳动物胃肠道中含量丰富的单酰，形成三酰，并作为化学伴侣稳定大肠杆菌中的SdiA，使其具有基础活性。

　　脂肪酸（FAs）广泛存在于各种生物体中，其化学结构与扩散信号因子（DSF）家族相似。一些革兰氏细菌将DSF用作生物膜形成和毒力的群体感应信号。FAs与DSFs相似，可抑制细菌生物膜或其他群体感应依赖性基因的表达，并影响AHL和AI-2信号转导。

　　常见的病原体，包括伯克霍尔德菌、铜绿假单胞菌、弧菌、幽门螺杆菌和沙门氏菌，都利用DSF。其中一些药物专门针对胃肠系统。在小肠缺乏物理屏障的情况下，化学屏障在分离小肠中的细菌和上皮细胞，从而保护宿主免受病原体感染方面起着关键作用。胆汁中的FAs还可以模拟群体感应信号来调节细菌生物膜的形成。

　　铜绿假单胞菌是一种作用于组织的条件致病菌。它通过三个主要的群体感应系统起作用，包括两个AHL依赖的LuxI/LuxR型系统和一个假单胞菌喹诺酮类信号（PQS）系统。

　　铜绿假单胞菌利用AHL信号家族中的N-3-氧代-十二烷基-高丝氨酸内酯（3O-C12-HSL）和N-丁基-L-高丝氨酸内酯（C4-HSL）控制300多个基因，其中许多基因参与毒力调节。PQS系统与生物膜的形成有关。

　　当铜绿假单胞菌感染时，上述群体感应信号与细胞相互作用，导致包括中性粒细胞、巨噬细胞以及上皮细胞在内的免疫细胞发生生理和功能变化。

　　与缺乏AHL产生的突变铜绿假单胞菌菌株相比，含有3O-C12-HSL和C4-HSL的野生型菌株促进巨噬细胞吞噬。3O-C12-HSL导致细胞体积增加，这与水通道蛋白9（AQP9）的上调有关，AQP9是炎症性肠病（IBD）的一种慢性炎症标记物。

　　研究分析了健康受试者和出现炎症发作或病情缓解不足的IBD患者的粪便。使用液相色谱法和质谱法检测这些样品中的AHL。

　　在AHL中，3-oxo-C12:2在健康组中显著富。